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Der heilige Gral der Transplantationsmedizin
Der heilige Gral der Transplantationsmedizin
Wie die Körperabwehr lernen kann, ein fremdes Organ als eigenes zu akzeptieren
Fremdes Gewebe löst beim Empfänger eine heftige Immunreaktion aus. Dass sich solche Transplantationen dennoch ohne lebenslange Immundämpfung realisieren lassen, haben Ärzte bei Patienten mit Nierentransplantation demonstriert.
Alan Niederer
Es klingt paradox, wenn Transplantationsmediziner davon träumen, sich von den Arzneimitteln zu verabschieden, die ihr Fachgebiet erst ermöglicht haben. Ihr Wunsch ist aber auch verständlich. Denn die sogenannten Immunsuppressiva, die Patienten nach einer Transplantation zur Verhinderung der Organabstossung einnehmen müssen, haben viele Schattenseiten: Sie erhöhen das Risiko für Diabetes und Bluthochdruck und fördern das Auftreten von Infektionen und Krebserkrankungen. Zudem können die Substanzen die chronische Abstossungsreaktion nicht ganz unterdrücken, weshalb es auch Jahre nach der Transplantation noch zum Versagen des Fremdorgans kommen kann.
Wie viel einfacher wäre es, wenn der Körper lernen könnte, das Fremdgewebe als eigenes zu akzeptieren und nicht anzugreifen. Doch wie soll das gehen? Die Aufgabe des Immunsystems besteht ja gerade darin, fremde Zellen anhand ihrer Oberflächenmoleküle (Antigene) zu erkennen und zu eliminieren. Zwischen fremd und eigen zu unterscheiden und nur die eigenen Antigene zu tolerieren, ist eine sinnvolle Strategie gegen Krankheitserreger und mutierte Krebszellen. Weil das Immunsystem aber nicht unterscheiden kann zwischen schädlichen und nützlichen Zellen, wird es nach einer Organtransplantation immer einen Grossangriff gegen das fremde Gewebe starten – ausser dieses stamme von einem eineiigen Zwilling, dessen Zellen dieselben Oberflächen-Antigene tragen wie der Empfänger.
Weil die wenigsten Organempfänger einen genetisch identischen Zwilling haben, versuchen Forscher die Abstossung auf anderem Weg zu minimieren – durch die Entwicklung neuer Immunsuppressiva und die Verwendung von Organen, deren Gewebeeigenschaften möglichst gut zum Empfänger passen. Seit wenigen Jahren wird zudem im Rahmen von klinischen Studien versucht, beim Empfänger eine spezifische Immuntoleranz gegen das Spenderorgan zu induzieren. Was nach dem heiligen Gral der Transplantationsmedizin klingt, hat in den USA bei einzelnen Patienten bereits funktioniert.
So berichtete Anfang März die Gruppe von Suzanne Ildstad von der University of Louisville in der Zeitschrift «Science Translational Medicine» von fünf Patienten, die spätestens ein Jahr nach dem Einpflanzen einer fremden Niere auf alle Immunsuppressiva verzichten konnten. Möglich gemacht hat dies eine Spezialbehandlung, mit der das Immunsystem der Patienten auf die Transplantation vorbereitet wurde. Dass ihr Körper danach das Fremdgewebe als eigenes anerkannte, zeigt sich daran, dass die Ärzte bei den Patienten keine Anzeichen für eine Abstossungsreaktion finden konnten. Bei drei Operierten schlug das Verfahren allerdings fehl; sie blieben weiterhin auf Immunsuppressiva angewiesen, und bei einem stellte sich eine schwere Infektion ein.
In den letzten Jahren haben auch zwei andere US-Forschergruppen im Rahmen von Nierentransplantationen über erfolgreiche Versuche mit induzierter Immuntoleranz berichtet. Der Ansatz ist bei allen der gleiche: Zusätzlich zur Niere wird vom gleichen Spender auch Knochenmark übertragen. Die Patienten müssen dafür aber vorher eine «Rosskur» aus Chemotherapie, Bestrahlung und weiteren Medikamenten über sich ergehen lassen. Mit diesem «Hammerschlag» wird ein Teil des eigenen Blut- und Immunsystems eliminiert – und die fremden Stammzellen können sich im Knochenmark einnisten. Das Ziel ist eine «friedliche» Koexistenz von eigenen und fremden Immunzellen. Nur wenn diese biologische Gratwanderung gelingt, wird die fremde Niere nicht von den eigenen Immunzellen und das eigene Gewebe nicht von den Fremdzellen attackiert. Letzteres wird auch als «Graft versus Host»-Reaktion bezeichnet – eine Komplikation, die auch bei der «gewöhnlichen» Knochenmarktransplantation etwa zur Behandlung von Leukämien gefürchtet ist.
Chimären in der Natur
Die Idee der Immuntoleranz ist nicht neu. Sie geht auf Arbeiten aus den 1950er Jahren zurück. Zwei Forscher jener Zeit, Frank Burnet und Peter Medawar, erhielten dafür 1960 den Medizinnobelpreis. Der Virologe Burnet hatte die Theorie aufgestellt, dass der Organismus nicht vorprogrammiert sei, eigene Zellen von fremden zu unterscheiden. Dahinter verberge sich vielmehr ein Lernprozess, der sich während der Embryonalentwicklung abspiele.
Demnach lernen die Immunzellen während ihrer Reifung im Thymus (einem wichtigen Immunorgan hinter dem Brustbein) die Erkennungsmoleküle auf den Körperzellen kennen. Immunzellen, die gegen diese selbstdefinierenden Strukturen reagieren, werden sofort eliminiert, die anderen bleiben im System. Burnet bezeichnete dieses Konzept als immunologische Toleranz. Und er sah voraus, dass eine solche Toleranz erworben oder künstlich erzeugt werden kann – wenn man etwa einem Mausembryo fremde Zellen verabreicht.
Dass Burnet damit richtig lag, bewies der Biologe Medawar – und zwar anhand von (zweieiigen) Zwillingskälbern, die wegen einer biologischen Eigenart (einer Blutverbindung im Mutterleib) zusätzlich zu den eigenen Blutzellen auch noch Zellen des Zwillings beherbergen. Man spricht in diesem Fall von einer biologischen Chimäre oder von Chimerismus. Dass solche Kälber eine spezifische Immuntoleranz gegen das Gewebe ihres Geschwisters entwickeln, demonstrierte Medawar mit Hauttransplantationen. Stammte die Haut vom Geschwister-Tier, wurde sie nicht abgestossen. Bei Haut von einem anderen Kalb reagierte das Immunsystem, wie erwartet, heftig.
In den nächsten Jahren stellten Medawar und weitere Wissenschafter biologische Chimären her. Dazu nahmen sie junge Mäuse und übertrugen ihnen Milz- oder Knochenmarkzellen eines anderen Mäusestamms. Auch so liess sich bei einer späteren Hauttransplantation die Abwehrreaktion umgehen. Von den Mäusen arbeiteten sich die Forscher langsam zu den Affen vor. Dabei stellten sie fest, dass Immuntoleranz umso schwieriger zu erreichen ist, je älter und höher entwickelt das Tier ist.
Das mag erklären, warum der erste Test am Menschen erst 1998 am Massachusetts General Hospital in Boston stattfand. Die 55-jährige Patientin litt an einer Krebserkrankung des Knochenmarks (multiples Myelom), die zu einem Nierenversagen geführt hatte. Diese Kombination galt als unbehandelbar. Denn eine Knochenmarktransplantation (zur Therapie des Myeloms) konnte wegen der Nierenprobleme nicht durchgeführt werden, und eine Nierentransplantation ist bei Krebs nicht sinnvoll.
In dieser ausweglosen Situation entschied sich das Ärzteteam von David Sachs zu einer kombinierten Knochenmark- und Nierentransplantation. Die Spenderin war eine Schwester der Patientin, deren Zellen in den wichtigsten – aber längst nicht allen – Oberflächen-Antigenen (HLA) übereinstimmten. In diesem Fall spricht man von einer HLA-identischen Spende. Zehn Monate nach der Transplantation konnte die Patientin alle Medikamente zur Immunsuppression absetzen. Nach einem Bericht von 2011 funktionierte die Niere auch 12 Jahre nach der Operation noch einwandfrei, und das Myelom verhielt sich seit der Knochentransplantation ruhig.
2002 führte Sachs' Gruppe den gleichen Eingriff mit Gewebe eines Nicht-HLA-identischen Spenders durch; in diesem Fall ist ohne Gegenmassnahme mit einer besonders schweren Immunreaktion zu rechnen. Die 22-jährige Patientin hatte zehn Jahre zuvor bereits eine Niere von ihrem Vater erhalten. Wegen einer schweren Virusinfektion musste sie aber die Immunsuppression reduzieren, wodurch es zur Abstossung des Organs kam. Die Frau ist Teil einer Pilotstudie mit fünf Patienten, deren Resultate 2008 im «New England Journal of Medicine» publiziert wurden. Es handelt sich dabei um die erste Arbeit, die zeigt, dass man bei Patienten mit biologisch nicht kompatibler Niere Immuntoleranz herstellen kann. Vier der fünf Patienten konnten nach der Behandlung ihre Immunsuppressiva dauerhaft stoppen. Bei einem halte die Immuntoleranz bereits zehn Jahre an, sagt der Transplantationschirurg Tatsuo Kawai vom Massachusetts General Hospital.
Nicht mess- und steuerbar
Solche und weitere Arbeiten wie die jüngste von Ildstad zeigen, dass Immuntoleranz therapeutisch induziert werden kann. Noch ist dies aber erst bei ein paar wenigen Patienten mit Nierentransplantation demonstriert worden – und da gelingt es erst in etwa drei Vierteln der Fälle. Das hänge damit zusammen, erklärt der Zürcher Immunologe Rolf Zinkernagel, dass Immuntoleranz oder das Ausbleiben einer Abstossungsreaktion schlecht zu messen sei und deshalb beim Patienten kaum gesteuert werden könne.
Noch gibt es viele offene Fragen zum neuen Therapieansatz. Eine betrifft die Stärke und Dauer des induzierten Chimerismus. Denn meist führt die aggressive Behandlung vor der Knochenmarktransplantation nur zu einer vorübergehenden Koexistenz von eigenen und fremden Immunzellen. Das reiche aus, um beim Patienten Immuntoleranz zu erzeugen, sagt Kawai. Später helfe die transplantierte Niere, diese Toleranz aufrechtzuerhalten. Das geschehe über sogenannte regulatorische T-Zellen, die das Immunsystem «besänftigen», sind viele Experten überzeugt. Nicht so Zinkernagel, der die regulatorischen T-Zellen als «wishful thinking» bezeichnet.
Der emeritierte Basler Hämatologe Alois Gratwohl gibt zudem zu bedenken, dass die Knochenmarktransplantation immer noch mit einer Sterblichkeit im Prozentbereich verbunden ist. Für jemanden, der auf eine Niere von einem HLA-identischen Geschwister zurückgreifen könne und damit wenig Immunsuppression brauche, stelle deshalb die induzierte Immuntoleranz derzeit keine Alternative dar. Wie andere Experten ist aber auch Gratwohl überzeugt, dass der experimentelle Therapieansatz weiterverfolgt werden muss. Denn die Aussicht, künftig auf eine lebenslange Therapie mit Immunsuppressiva verzichten zu können, ist verlockend.
Quelle: Neue Zürcher Zeitung AG
http://www.nzz.ch/nachrichten/hintergrund/wissenschaft/der-heilige-gral-der-transplantationsmedizin_1.16810574.html
2012-05-08
Wie die Körperabwehr lernen kann, ein fremdes Organ als eigenes zu akzeptieren
Fremdes Gewebe löst beim Empfänger eine heftige Immunreaktion aus. Dass sich solche Transplantationen dennoch ohne lebenslange Immundämpfung realisieren lassen, haben Ärzte bei Patienten mit Nierentransplantation demonstriert.
Es klingt paradox, wenn Transplantationsmediziner davon träumen, sich von den Arzneimitteln zu verabschieden, die ihr Fachgebiet erst ermöglicht haben. Ihr Wunsch ist aber auch verständlich. Denn die sogenannten Immunsuppressiva, die Patienten nach einer Transplantation zur Verhinderung der Organabstossung einnehmen müssen, haben viele Schattenseiten: Sie erhöhen das Risiko für Diabetes und Bluthochdruck und fördern das Auftreten von Infektionen und Krebserkrankungen. Zudem können die Substanzen die chronische Abstossungsreaktion nicht ganz unterdrücken, weshalb es auch Jahre nach der Transplantation noch zum Versagen des Fremdorgans kommen kann.
Wie viel einfacher wäre es, wenn der Körper lernen könnte, das Fremdgewebe als eigenes zu akzeptieren und nicht anzugreifen. Doch wie soll das gehen? Die Aufgabe des Immunsystems besteht ja gerade darin, fremde Zellen anhand ihrer Oberflächenmoleküle (Antigene) zu erkennen und zu eliminieren. Zwischen fremd und eigen zu unterscheiden und nur die eigenen Antigene zu tolerieren, ist eine sinnvolle Strategie gegen Krankheitserreger und mutierte Krebszellen. Weil das Immunsystem aber nicht unterscheiden kann zwischen schädlichen und nützlichen Zellen, wird es nach einer Organtransplantation immer einen Grossangriff gegen das fremde Gewebe starten – ausser dieses stamme von einem eineiigen Zwilling, dessen Zellen dieselben Oberflächen-Antigene tragen wie der Empfänger.
Weil die wenigsten Organempfänger einen genetisch identischen Zwilling haben, versuchen Forscher die Abstossung auf anderem Weg zu minimieren – durch die Entwicklung neuer Immunsuppressiva und die Verwendung von Organen, deren Gewebeeigenschaften möglichst gut zum Empfänger passen. Seit wenigen Jahren wird zudem im Rahmen von klinischen Studien versucht, beim Empfänger eine spezifische Immuntoleranz gegen das Spenderorgan zu induzieren. Was nach dem heiligen Gral der Transplantationsmedizin klingt, hat in den USA bei einzelnen Patienten bereits funktioniert.
So berichtete Anfang März die Gruppe von Suzanne Ildstad von der University of Louisville in der Zeitschrift «Science Translational Medicine» von fünf Patienten, die spätestens ein Jahr nach dem Einpflanzen einer fremden Niere auf alle Immunsuppressiva verzichten konnten. Möglich gemacht hat dies eine Spezialbehandlung, mit der das Immunsystem der Patienten auf die Transplantation vorbereitet wurde. Dass ihr Körper danach das Fremdgewebe als eigenes anerkannte, zeigt sich daran, dass die Ärzte bei den Patienten keine Anzeichen für eine Abstossungsreaktion finden konnten. Bei drei Operierten schlug das Verfahren allerdings fehl; sie blieben weiterhin auf Immunsuppressiva angewiesen, und bei einem stellte sich eine schwere Infektion ein.
In den letzten Jahren haben auch zwei andere US-Forschergruppen im Rahmen von Nierentransplantationen über erfolgreiche Versuche mit induzierter Immuntoleranz berichtet. Der Ansatz ist bei allen der gleiche: Zusätzlich zur Niere wird vom gleichen Spender auch Knochenmark übertragen. Die Patienten müssen dafür aber vorher eine «Rosskur» aus Chemotherapie, Bestrahlung und weiteren Medikamenten über sich ergehen lassen. Mit diesem «Hammerschlag» wird ein Teil des eigenen Blut- und Immunsystems eliminiert – und die fremden Stammzellen können sich im Knochenmark einnisten. Das Ziel ist eine «friedliche» Koexistenz von eigenen und fremden Immunzellen. Nur wenn diese biologische Gratwanderung gelingt, wird die fremde Niere nicht von den eigenen Immunzellen und das eigene Gewebe nicht von den Fremdzellen attackiert. Letzteres wird auch als «Graft versus Host»-Reaktion bezeichnet – eine Komplikation, die auch bei der «gewöhnlichen» Knochenmarktransplantation etwa zur Behandlung von Leukämien gefürchtet ist.
Chimären in der Natur
Die Idee der Immuntoleranz ist nicht neu. Sie geht auf Arbeiten aus den 1950er Jahren zurück. Zwei Forscher jener Zeit, Frank Burnet und Peter Medawar, erhielten dafür 1960 den Medizinnobelpreis. Der Virologe Burnet hatte die Theorie aufgestellt, dass der Organismus nicht vorprogrammiert sei, eigene Zellen von fremden zu unterscheiden. Dahinter verberge sich vielmehr ein Lernprozess, der sich während der Embryonalentwicklung abspiele.
Demnach lernen die Immunzellen während ihrer Reifung im Thymus (einem wichtigen Immunorgan hinter dem Brustbein) die Erkennungsmoleküle auf den Körperzellen kennen. Immunzellen, die gegen diese selbstdefinierenden Strukturen reagieren, werden sofort eliminiert, die anderen bleiben im System. Burnet bezeichnete dieses Konzept als immunologische Toleranz. Und er sah voraus, dass eine solche Toleranz erworben oder künstlich erzeugt werden kann – wenn man etwa einem Mausembryo fremde Zellen verabreicht.
Dass Burnet damit richtig lag, bewies der Biologe Medawar – und zwar anhand von (zweieiigen) Zwillingskälbern, die wegen einer biologischen Eigenart (einer Blutverbindung im Mutterleib) zusätzlich zu den eigenen Blutzellen auch noch Zellen des Zwillings beherbergen. Man spricht in diesem Fall von einer biologischen Chimäre oder von Chimerismus. Dass solche Kälber eine spezifische Immuntoleranz gegen das Gewebe ihres Geschwisters entwickeln, demonstrierte Medawar mit Hauttransplantationen. Stammte die Haut vom Geschwister-Tier, wurde sie nicht abgestossen. Bei Haut von einem anderen Kalb reagierte das Immunsystem, wie erwartet, heftig.
In den nächsten Jahren stellten Medawar und weitere Wissenschafter biologische Chimären her. Dazu nahmen sie junge Mäuse und übertrugen ihnen Milz- oder Knochenmarkzellen eines anderen Mäusestamms. Auch so liess sich bei einer späteren Hauttransplantation die Abwehrreaktion umgehen. Von den Mäusen arbeiteten sich die Forscher langsam zu den Affen vor. Dabei stellten sie fest, dass Immuntoleranz umso schwieriger zu erreichen ist, je älter und höher entwickelt das Tier ist.
Das mag erklären, warum der erste Test am Menschen erst 1998 am Massachusetts General Hospital in Boston stattfand. Die 55-jährige Patientin litt an einer Krebserkrankung des Knochenmarks (multiples Myelom), die zu einem Nierenversagen geführt hatte. Diese Kombination galt als unbehandelbar. Denn eine Knochenmarktransplantation (zur Therapie des Myeloms) konnte wegen der Nierenprobleme nicht durchgeführt werden, und eine Nierentransplantation ist bei Krebs nicht sinnvoll.
In dieser ausweglosen Situation entschied sich das Ärzteteam von David Sachs zu einer kombinierten Knochenmark- und Nierentransplantation. Die Spenderin war eine Schwester der Patientin, deren Zellen in den wichtigsten – aber längst nicht allen – Oberflächen-Antigenen (HLA) übereinstimmten. In diesem Fall spricht man von einer HLA-identischen Spende. Zehn Monate nach der Transplantation konnte die Patientin alle Medikamente zur Immunsuppression absetzen. Nach einem Bericht von 2011 funktionierte die Niere auch 12 Jahre nach der Operation noch einwandfrei, und das Myelom verhielt sich seit der Knochentransplantation ruhig.
2002 führte Sachs' Gruppe den gleichen Eingriff mit Gewebe eines Nicht-HLA-identischen Spenders durch; in diesem Fall ist ohne Gegenmassnahme mit einer besonders schweren Immunreaktion zu rechnen. Die 22-jährige Patientin hatte zehn Jahre zuvor bereits eine Niere von ihrem Vater erhalten. Wegen einer schweren Virusinfektion musste sie aber die Immunsuppression reduzieren, wodurch es zur Abstossung des Organs kam. Die Frau ist Teil einer Pilotstudie mit fünf Patienten, deren Resultate 2008 im «New England Journal of Medicine» publiziert wurden. Es handelt sich dabei um die erste Arbeit, die zeigt, dass man bei Patienten mit biologisch nicht kompatibler Niere Immuntoleranz herstellen kann. Vier der fünf Patienten konnten nach der Behandlung ihre Immunsuppressiva dauerhaft stoppen. Bei einem halte die Immuntoleranz bereits zehn Jahre an, sagt der Transplantationschirurg Tatsuo Kawai vom Massachusetts General Hospital.
Nicht mess- und steuerbar
Solche und weitere Arbeiten wie die jüngste von Ildstad zeigen, dass Immuntoleranz therapeutisch induziert werden kann. Noch ist dies aber erst bei ein paar wenigen Patienten mit Nierentransplantation demonstriert worden – und da gelingt es erst in etwa drei Vierteln der Fälle. Das hänge damit zusammen, erklärt der Zürcher Immunologe Rolf Zinkernagel, dass Immuntoleranz oder das Ausbleiben einer Abstossungsreaktion schlecht zu messen sei und deshalb beim Patienten kaum gesteuert werden könne.
Noch gibt es viele offene Fragen zum neuen Therapieansatz. Eine betrifft die Stärke und Dauer des induzierten Chimerismus. Denn meist führt die aggressive Behandlung vor der Knochenmarktransplantation nur zu einer vorübergehenden Koexistenz von eigenen und fremden Immunzellen. Das reiche aus, um beim Patienten Immuntoleranz zu erzeugen, sagt Kawai. Später helfe die transplantierte Niere, diese Toleranz aufrechtzuerhalten. Das geschehe über sogenannte regulatorische T-Zellen, die das Immunsystem «besänftigen», sind viele Experten überzeugt. Nicht so Zinkernagel, der die regulatorischen T-Zellen als «wishful thinking» bezeichnet.
Der emeritierte Basler Hämatologe Alois Gratwohl gibt zudem zu bedenken, dass die Knochenmarktransplantation immer noch mit einer Sterblichkeit im Prozentbereich verbunden ist. Für jemanden, der auf eine Niere von einem HLA-identischen Geschwister zurückgreifen könne und damit wenig Immunsuppression brauche, stelle deshalb die induzierte Immuntoleranz derzeit keine Alternative dar. Wie andere Experten ist aber auch Gratwohl überzeugt, dass der experimentelle Therapieansatz weiterverfolgt werden muss. Denn die Aussicht, künftig auf eine lebenslange Therapie mit Immunsuppressiva verzichten zu können, ist verlockend.
Quelle: Alan Niederer, Neue Zürcher Zeitung AG
http://www.nzz.ch/nachrichten/hintergrund/wissenschaft/der-heilige-gral-der-transplantationsmedizin_1.16810574.html
2012-05-08

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